2019.10.16 (수)

정책.행정

[푸드TV] 코오롱생명과학 '인보사' 허가 취소...환자안전 대책은?

연골세포 아닌 신장세포로 밝혀져...식약처, 형사고발키로




[푸드투데이 = 황인선기자] 식품의약품안전처(처장 이의경)는 인보사케이주 2액이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포로 확인됐고 코오롱생명과학이 제출했던 자료가 허위로 밝혀짐에 따라 5월 28일자로 인보사케이주에 대한 품목허가를 취소하고 코오롱생명과학을 형사고발한다고 밝혔다.

   

인보사케이주는 중간정도 증상의 무릎 골관절염의 치료에 사용되는 유전자치료제로 주성분은 1액(동종유래 연골세포)과 2액(TGF-β1 유전자삽입 동종유래 연골세포)으로 구성된다.
 
그간 식약처는 허가 당시 제출한 자료의 진위 여부 등을 확인하기 위해 코오롱생명과학에 2액이 신장세포로 바뀐 경위와 이유를 입증할 수 있는 일체의 자료 제출(∼‘19.5.14)을 요구했고 식약처 자체 시험검사(‘19.4.9∼5.26), 코오롱생명과학 현장조사(‘19.5.2, 5.8, 5.10), 미국 현지실사(‘19.5.20∼24) 등 추가 검증을 실시했다.

조사 및 검토결과, 2액은 연골세포가 아닌 신장세포로 확인됐고 코오롱생명과학은 ▲허가 당시 허위자료를 제출했고 ▲허가 전에 추가로 확인된 주요 사실을 숨기고 제출하지 않았으며 ▲신장세포로 바뀐 경위와 이유에 대해서도 과학적인 근거를 제시하지 못했다.

◇ 인보사케이주 2액 연골세포가 아닌 신장세포로 확인
 [그간 경과] 

일자

주요 내용

’16.7.8

- (코오롱생명과학) ‘인보사케이주품목허가 신청서 제출

’17.7.12

- (식약처) ‘인보사케이주품목허가

’19.3.22

- (코오롱생명과학) 미국 임상 중인 제품에 대해 자체적으로 유전자 검사를 진행 중에 있으며, 해당 세포의 변경 가능성에 대한 최종결과는 추후 통보예정임을 보고

‘19.3.22~3.28

- (식약처) 미국 사용 세포와 국내 사용 세포의 제조소가 달라 두 세포가 동일한지 여부에 대한 추가 확인 및 세포 특성 분석자료 등 허가자료 전면 재검토

’19.3.29

- (코오롱생명과학) 미국 제품에 대한 최종 STR 검사결과(신장세포) 식약처에 보고

’19.3.31

- (식약처) ‘인보사케이주에 대한 제조·판매 중지 요청

* 코오롱생명과학 현장 조사, 중앙약사심의위원회 개최, 환자안전대책 수립

’19.4.15

- (식약처) 국내 사용 세포에 대한 STR 검사결과, 인보사 2액이 허가당시 제출한 자료에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포로 확인

- (식약처) 코오롱생명과학에 제조·판매 중지 명령, 추가조사를 위한 제출자료 명령(’19.5.14까지 제출) 및 장기추적조사 명령

’19.5.3

- (코오롱생명과학, 코오롱티슈진) 미츠비시타나베와의 소송 관련 공시에서 ’17.3월 인보사 2액이 사람 단일세포주(293유래세포)로 확인되었음을 밝힘

- (코오롱티슈진) 미국FDA에서 임상시험 중지 통보 및 자료요구 통지서 수령

’19.5.14~

- (식약처) 추가제출자료 접수 및 검토

‘19.5.20~5.24

- (식약처) 미국 현지 실사

‘19.4.9~’19.5.26

- (식약처) 시험검사(STR, PCR, 세포사멸시험)


식약처가 인보사케이주 2액의 최초세포(Master Cell Bank), 제조용세포(Working Cell Bank) 등에 대해 유전학적 계통검사(STR)를 실시한 결과, 2액은 허가 당시 제출한 자료에 기재된 연골세포가 아닌 신장세포임이 확인됐다.

허가 당시 코오롱생명과학은 허위자료를 제출했다.

[코오롱생명과학이 제출한 자료에 대한 검토결과]

연번

추가조사를 위한

자료 요구(’19.4.15)

제출자료(’19.5.14)

검토결과

1

당초 연골세포로 생각되었던 2액 주성분에 대한 최초 개발계획 자료

최초 개발시 연골세포를 사용하여 2액을 개발하겠다는 내용

허가시 제출된 자료와 동일한 것으로 새로운 사실이 없음

 

2

2액 주성분의 제조·생산 확인과 관련된 일체의 자료

 

공여자로부터 확보된 연골세포 정보 및 분리에 대한 자료, 세포은행자료 등

허가시 제출된 자료와 동일한 것으로 새로운 사실이 없음

 

3

2액 주성분이 신장세포로 바뀐 경위와 그 과정을 입증하는 과학적 근거

코오롱티슈진의 RCB 제작 과정에 대한 코오롱생명과학의 검토서

세포가 바뀐 경위를 확인하지 못함

4

형질전환 GP2-293을 형질전환 연골세포(TC)로 판단하게 근거와 이를 입증하는 일체의 자료

 

gag·pol 검출시험(’19.5.17 제출)

허가시 제출된 자료의 결과(gag·pol 불검출) 다른 결과 제출

연골세포에 재조합 TGF-β1 처리시 형태학적 변화

TGF-β1에 의해 세포모양이 바뀔 수 있다는 개발사의 주장이 재확인됨

유전자 발현 분석(’19.5.17 제출)

허가시 제출된 자료와 동일한 것으로 새로운 사실이 없음

단백질 어레이, RAPD 시험, 연골관련 표면항원 분석, in vivo 연골재생에 관한 자료는 제출하지 않음

계획서만 제출

5

확립된 연구용세포은행(RCB)제조방법 및 생물학적 특성에 관한 자료

TC RCB 제작보고서

연구노트 스캔본

허가시 제출된 자료와 동일한 것으로 새로운 사실이 없음

 

6

독성시험 등의 결과가 연골세포에 대한 것인지 신장세포에 대한 것인지 확인하는 자료

-비임상시험물질정보

-임상시험용의약품 불출기록 등

허가시 제출된 자료와 동일한 것으로 새로운 사실이 없음

 


코오롱생명과학 국내 연구소 현장조사 결과, 허가 당시 제출한 자료 중 '2액이 연골세포임을 증명하는 자료’를 허위로 작성해 제출한 사실이 확인됐다.
     
또한 식약처가 2액의 최초세포를 분석한 결과, 신장세포에서만 발견되는 특이 유전자(gag․pol)가 검출됐다. 이는 코오롱생명과학이 허가 당시 신장세포가 아니라는 증거로 제출한 자료가 허위였다는 것을 의미한다.

허가 전에 추가로 확인된 주요 사실을 숨기고 제출하지 않았다.

미국 코오롱티슈진(인보사케이주 개발사) 현지실사 결과, 코오롱생명과학은 허가 전에 2액 세포에 삽입된 TGF-β1 유전자의 개수와 위치가 변동된 사실을 알고도 이를 숨기고 관련자료를 식약처에 제출하지 않았다. TGF-β1 유전자는 연골세포의 성장을 촉진하기 위해 2액 세포에 도입한 유전자다. 
   
유전자치료제에서 세포에 삽입되는 유전자의 개수와 위치는 의약품의 품질과 일관성 차원에서 중요한 정보이므로 허가 과정에서 반드시 고려돼야 하는 요소 중 하나이다 

식약처는 "코오롱생명과학은 코오롱티슈진의 미국 임상용 제품의 위탁생산업체의 검사(‘17.3.13)를 통해 2액이 신장세포임을 확인했다고 공시(’19.5.3)했고 코오롱생명과학은 이러한 검사결과를 코오롱티슈진으로부터 e-메일(‘17.7.13)로 받은 것으로 보아 당시 이 사실을 알고 있었다고 판단된다"고 설명했다.

코오롱생명과학은 2액의 DNA 지문분석결과, 단백질 발현 분석결과 등 허가 당시 2액을 연골세포로 판단했던 이유를 설명할 수 있는 자료를 제출하지 못했으며 2액이 신장세포로 바뀐 경위에 대해서도 과학적인 설명을 하지 못했다.

식약처는 이러한 사실 등을 종합해 볼 때 인보사케이주 허가를 위해 제출한 서류에 중대한 하자가 있으므로 인보사케이주에 대한 품목허가를 취소하고 코오롱생명과학을 형사고발하기로 했다.

◇ 환자안전 대책은
[시판 후 보고된 이상사례 발현 현황(19.5.27.기준)]

 

(단위: )

이상사례

건수

투여부위 장애(주사부위반응 등)

125

근육-골격계 장애(근육골격통증 등)

59

전신적 질환(등 통증, 말초부종, 오한 등)

54

위장관계 장애(변비, 소화불량 등)

13

중추 및 말초신경계 장애(어지러움, 감각이상 등)

12

기타* 질환

48

311

식약처는 ▲ 세포사멸시험(‘19.4.11∼5.26)을 통해 44일 후 세포가 더 이상 생존하지 않음을 확인됐다는 점 ▲ 임상시험 대상자에 대한 장기추적 관찰 결과 약물과 관련된 중대한 부작용이 없었다는 점 ▲ 전문가 자문(’19.4.9~4.11) 결과 등을 종합해 볼 때 현재까지 인보사케이주의 안전성에 큰 우려는 없는 것으로 판단하고 있다.

다만, 2액이 연골세포가 아니라 신장세포로 확인됨에 따라 만약의 경우 발생할 수 있는 부작용에 대비하기 위해 식약처는 전체 투여환자(438개 병·의원 3707건 투여)에 대한 특별관리와 15년간 장기 추적조사를 추진하고 있다.
 
우선, 코오롱생명과학으로 하여금 모든 투여환자에 대해 병·의원을 방문해 문진을 실시하게 하고 혈액 및 관절강에서의 유전자 검사 등을 통해 이상반응이 나타나는지를 조사하도록 했다.
 
또한 식약처 한국의약품안전관리원은 ‘약물역학 웹기반 조사시스템’에 등록된 투여환자를 대상으로 관련 기관과 연계해 투여환자의 병력, 이상사례 등을 조사·분석할 계획이다.
    
현재 투여환자의 등록 절차를 조기에 마무리하기 위해 병·의원을 직접 방문(처방상위 20개 병원)해 협조를 요청하고 전화(438개 전체 병원) 등을 통해 등록을 독려하고 있다.
   
◇ 재발방지 및 제도개선 대책은

식약처는 이번사건을 계기로 회사가 제출한 자료의 신뢰성 확보를 위해 연구개발 단계부터 허가, 생산 및 사용에 이르는 전주기 안전관리체계를 강화하고 유전자치료제등 첨단바이오의약품에 대한 허가·심사 역량을 키우겠다고 밝혔다.
 
연구개발단계(세포의 기원, 개발경위 및 연구용세포은행 등)부터 관리를 강화하기 위해 ‘인체세포 등 관리업’을 신설해 세포의 채취부터 처리·보관·공급에 이르기까지 단계별로 안전 및 품질관리기준을 마련할 계획이다.
   
허가 신청 시 연구개발에 오랜 기간이 소요되는 신약은 개발 초기 단계에 실시된 시험자료에 재검증이 필요한 경우 최신의 시험법으로 다시 시험해 제출하도록 하고 중요한 검증요소의 경우 식약처가 직접 시험해 확인할 계획이다.
    
또한 세포의 혼입 가능성이 있는 경우에는 연구개발과 제조 등에 사용된 세포에 대한 유전학적 계통검사 결과를 제출하도록 할 예정이다.
   
생산단계에서는 첨단바이오의약품의 특성을 반영한 제조·품질관리기준 마련과 함께 점검을 강화하고 유전학적 계통검사 실시 및 결과 보관을 의무화할 예정이다.
   
사용단계에서는 첨단바이오의약품의 판매·투여내역 및 이상사례 등록 등 장기추적조사를 의무화할 방침이다.

아울러 첨단기술 분야에 대한 심사 전담인력을 확충하고 심사 전문성을 강화할 방침이다.
 
이외에도 최초개발 신약, 첨단기술 등 보다 전문적 심사가 필요한 경우 품목별 특별심사팀을 구성·운영하고 내부 교차검토와 함께 외부 기술자문을 실시하는 등 심층적 심사를 실시하겠다.
  
식약처는 "이번 인보사케이주 허가 취소 사건을 엄중하게 받아들이고 있으며 이번 사건을 계기로 앞으로 보다 안전하고 우수한 의약품이 개발·공급될 수 있도록 환자 중심의 안전관리체계를 강화하겠다"고 밝혔다. 



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